Пенем, порошок для приготовления раствора для инъекций, 1 г, 1 флакон

ИНСТРУКЦИЯ
по применению лекарственного препарата для медицинского 
применения
ПЕНЕМ

Торговое название: пенем 
Международное непатентованное название: меропенем
Лекарственная форма: порошок для приготовления раствора для внутривенного введения.
Состав: В 1 флаконе содержится: активное вещество: меропенема тригидрата эквивалентно меропенему безводному 0,5 г или 1,0 г; вспомогательное вещество: натрия карбонат безводный 0,104 г или 0,208 г
Описание: белый или белый с желтоватым оттенком порошок Фармакотерапевтическая группа: антибиотик-карбапенем.
Код АТХ: [J01DН02]
Фармакологические свойства 
Фармакодинамика
Меропенем - антибиотик класса карбапенемов, предназначен для парентерального применения. Относительно устойчив к дегидропептидазе-1 (ДГП-1) человека, не требует дополнительного введения ингибитора ДГП-1. Действует бактерицидно (подавляет синтез клеточной стенки бактерий). Высокая бактерицидная активность меропенема в отношении широкого спектра аэробных и анаэробных бактерий объясняется высокой способностью меропенема проникать через клеточную стенку бактерий, высоким уровнем стабильности к большинству бета-лактамаз и значительной аффинностью к белкам, связывающим пенициллин (БСП). Минимальная бактерицидная концентрация (МБК) и минимальная ингибирующая концентрация (МИК) практически не различаются. Тесты in vitro показывают синергидное действие меропенема с различными антибиотиками. Тесты in vitro и in vivo показывают постантибиотический эффект меропенема.
Единственные рекомендуемые критерии чувствительности к меропенему основываются на фармакокинетике препарата и на корреляции клинических и микробиологических данных – диаметр зоны и МИК, определяемых для соответствующих возбудителей.

 
Категория возбудителя Диаметр зоны (мм)    
Чувствительный >   14    
Промежуточный от 12 до 13    
Резистентный <   11  

Эффективность препарата в отношении патогенов, перечисленных ниже, подтверждена опытом клинического применения и руководствами по антибактериальной терапии.
Патогены, чувствительные к меропенему:
Грамположительные аэробы: Enterococcus faecalis (исключая ванкомицин-резистентные штаммы), Staphylococcus aureus (метициллин-чувствительные)2; Staphylococcus spp. (метициллинчувствительные), включая Staphylococcus epidermidis; Streptococcus agalactiae (группа В), группа Streptococcus milleri (S. anginosus, S. contellatus, S. intermedius), Streptococcus pneumoniae; Streptococcus pyogenes (группа А).
Грамотрицательные аэробы: Citrobacter freudii, Citrobacter koseri, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Neisseria meningitidis, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Serratia marcescens.
Грамположительные анаэробы: Clostridium perfringens, Peptoniphilus asaccharolyticus, Peptostreptococcus spp. (включая P. micros, P. anaerobius, P. magnus).
Грамотрицательные анаэробы: Bacteroides caccae, Bacteroides fragilis, Prevotella bivia, Prevotella disiens.
Патогены, для которых актуальна проблема приобретенной резистентности:
Грамположительные аэробы: Enterococcus faecium1,3
Грамотрицательные аэробы: Acinetobacter spp., Burkholderia cepacia, Pseudomonas aeruginosa.
Патогены, обладающие природной резистентностью:
Грамотрицательные аэробы: Stenotrophomonas maltophilia, Legionella spp.
Другие возбудители: Chlamydophila pneumoniae, Chlamydophila psittaci, Coxiella burnetii, Mycoplasma pneumonia.
возбудители, обладающие промежуточной чувствительностью;
все метициллин-резистентные стафилококки резистентны к меропенему;
уровень резистентность составляет > 50% в одной или нескольких странах ЕС
Фармакокинетика
При внутривенном введении 250 мг в течение 30 мин  максимальная концентрация (Cmax) составляет около 11 мкг/мл, для дозы 500 мг около 23 мкг/мл, для дозы 1000 мг около 49 мкг/мл. Абсолютной фармакокинетической пропорциональной зависимости от введенной дозы для  Cmax и AUC (площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время») нет. При увеличении дозы с 250 мг до 2000 мг плазменный клиренс уменьшается с 287 до 205 мл/мин. При внутривенном болюсном введении в течение 5 мин 500 мг Cmax около 52 мкг/мл, 1000 мг около 112 мкг/мл. Максимальные концентрации в плазме при внутривенном  введении 1000 мг препарата в течение 2 мин, 3 мин и 5 мин составили 110, 91 и 94 мкг/мл, соответственно.
Через 6 часов после внутривенного введения 500 мг концентрация меропенема в плазме крови снижается до значений 1 мкг/мл и менее.
Продленная (до 3-х часов) инфузия карбапенемов может привести к оптимизации их фармакокинетических и фармакодинамических параметров. При стандартной 30-минутной инфузии у здоровых добровольцев двух доз 500 и 2000 мг каждые 8 часов значение %Т>МИК (соотношение между периодом времени, когда концентрация препарата превышает МИК, и интервалом дозирования; МИК=4 мкг/мл) составило соответственно 30% и 58%. При введении добровольцам тех же доз методом 3–часовой инфузии каждые 8 часов показатель %Т>МИК увеличивался до 43 и 73%, соответственно для 500 и 2000 мг. Средняя плазменная концентрация у здоровых добровольцев после внутривенного болюсного введения в течение 10 мин 1000 мг превышала МИК 4 мкг/мл для 42% интервала дозирования по сравнению с 59% при 3-часовой инфузии 1000 мг.
Меропенем хорошо проникает в большинство тканей и жидкостей организма, в том числе в цереброспинальную жидкость у пациентов с бактериальным менингитом, достигая концентраций, достаточных для обеспечения бактерицидного действия в отношении большинства бактерий. 
При многократном введении меропенема с интервалом в 8 часов пациентам с нормальной функцией почек кумуляции препарата не наблюдается. У пациентов с нормальной функцией почек период полувыведения составляет примерно 1 час. Связывание с белками плазмы примерно 2 %.

Около 70% внутривенной дозы меропенема выводится почками в неизмененном виде в течение 12 часов, после чего определяется незначительная почечная экскреция. 
Концентрация меропенема в моче, превышающая 10 мкг/мл, поддерживается в течение 5 ч после введения 500 мг. При режимах введения 500 мг каждые 8 часов или 1000 мг каждые 6 часов не наблюдалось кумуляции меропенема в плазме крови и в моче у добровольцев с нормальной функцией печени. 
Единственный метаболит меропенема микробиологически неактивен.
Исследования у детей показали, что фармакокинетика меропенема у детей и у взрослых сходная. Период полувыведения меропенема у детей до 2 лет приблизительно 1,5-2,3 часа, в диапазоне доз 10-40 мг/кг наблюдается линейная зависимость. 
Почечная недостаточность
У пациентов с почечной недостаточностью клиренс меропенема коррелирует с клиренсом креатинина (КК). Таким пациентам требуется коррекция дозы. Меропенем выводится при гемодиазиле с клиренсом ориентировочно в 4 раза превышающим клиренс меропенема у пациентов с анурией.
У пожилых пациентов снижение клиренса меропенема коррелирует со снижением КК, связанным с возрастом.   
Печеночная недостаточность
У пациентов с заболеваниями печени фармакокинетика меропенема не изменяется.

Показания к применению
Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные одним или несколькими чувствительными к препарату микроорганизмами:
пневмонии, включая нозокомиальные пневмонии;
инфекции мочевыводящей системы;
инфекции брюшной полости;
инфекционно-воспалительные заболевания органов малого таза, такие как  эндометрит;
септицемия;
инфекции кожи и ее структур;
менингит.

Эмпирическая терапия взрослых пациентов с предполагаемой инфекцией с симптомами фебрильной нейтропении в режиме монотерапии или в комбинации с противовирусными или противогрибковыми препаратами. 
Эффективность меропенема доказана как в режиме монотерапии, так и в комбинации с другими антимикробными средствами при лечении полимикробных инфекций.

Противопоказания
Повышенная чувствительность к меропенему или другим препаратам группы карбапенемов в анамнезе.
Выраженная гиперчувствительность (анафилактические реакции, тяжелые кожные реакции) к любому антибактериальному средству, имеющему бета-лактамную структуру (т.е. к пенициллинам или цефалоспоринам). Детский возраст до 3 месяцев.

С осторожностью
одновременное применение с потенциально нефротоксичными  препаратами;
пациентам с жалобами со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея), особенно с колитами.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания Применение меропенема у женщин во время беременности не изучалась. Исследования на животных не показали каких-либо неблагоприятных эффектов на развивающийся плод.
Препарат не должен применяться во время беременности, за исключением случаев, когда потенциальное преимущество для матери от его применения превышает возможный риск для плода.
В каждом случае препарат должен применяться под строгим наблюдением врача.
Меропенем определяется в грудном молоке животных в очень низких концентрациях. Препарат не должен применяться в период грудного вскармливания, за исключением тех случаев, когда потенциальное преимущество от его применения оправдывает возможный риск для ребенка. Оценив преимущество для матери следует принять решение о прекращении грудного вскармливания либо отмене препарата.
Способ применения и дозы
Внутривенно болюсно, в виде внутривенной инфузии в течение 15 - 30 минут либо в режиме продленной инфузии (до 3-х часов).

Взрослые
Доза и продолжительность терапии должны устанавливаться в зависимости от типа и тяжести инфекции и состояния пациента.
Рекомендуются следующие суточные дозы:
500 мг внутривенно каждые 8 часов при лечении пневмонии, инфекций мочевыводящих путей, инфекционно-воспалительных заболеваний органов малого таза, таких как эндометрит, инфекций кожи и структур кожи;
1 г внутривенно каждые 8 часов при лечении нозокомиальной пневмонии, перитонита, подозрении на бактериальную инфекцию у больных с симптомами нейтропении, а также септицемии.
При лечении менингита рекомендуемая доза составляет 2 г каждые 8 часов.
Безопасность применения дозы 2 г в виде болюсной инъекции недостаточно изучена.

Доза у взрослых пациентов при нарушении функции почек
У пациентов с клиренсом креатинина менее 51 мл/мин доза должна быть уменьшена следующим образом:

 
Клиренс креатинина (мл/мин) Доза Частота введения    
26 – 50 одна единица дозы каждые 12 часов    
10-25 0,5 единицы дозы каждые 12 часов    
<10 0,5 единицы дозы каждые 24 часов  

Меропенем выводится при гемодиализе и гемофильтрации. Если требуется продолжительное лечение препаратом, рекомендуется, чтобы препарат (в зависимости от типа и тяжести инфекции) вводился по завершении процедуры гемодиализа, чтобы восстановить эффективную концентрацию в плазме крови. В настоящее время нет данных об опыте применения препарата для введения пациентам, находящимся на перитонеальном диализе.
У пациентов с нарушением функции печени: нет необходимости в коррекции дозы.
Пожилые пациенты:
У пожилых пациентов с нормальной функцией почек или клиренсом креатинина более 50 мл/мин не требуется коррекция дозы.
Дети:
Детям в возрасте от 3 месяцев до 12 лет рекомендуемая доза для внутривенного введения составляет 10-20 мг/кг каждые 8 ч в зависимости от типа и тяжести инфекции, чувствительности патогенного микроорганизма и со стояния пациент а.
Детям с массой тела более 50 кг следует использовать дозы для взрослых. При менингите рекомендуемая доза составляет 40 мг/кг каждые 8 ч. 
Безопасность применения дозы 40 мг/кг в виде болюсной инъекции недостаточно изучена.
Опыт применения у детей с нарушениями функции почек и печени отсутствует.
Метод введения:
Меропенем для внутривеннего применения может вводиться в виде внутривенной болюсной инъекции в течение не менее 5 мин, либо в виде внутривенной инфузии в течение 15-30 мин, используя для разведения соответствующие инфузионные жидкости.
Возможность применения меропенема в режиме продленной инфузии (до 3-х часов) базируется на фармококинетиче ских и фармакодинамических параметрах. К настоящему времени клинические данные и данные по безопасности, подтверждающие этот режим, ограничены. Если принято решение о терапии пациента методом продленной инфузии, то следует обратить внимание на данные по стабильности совместимых инфузионных жидкостей.
Меропенем для внутривенных болюсных инъекций следует разводить стерильной водой для инъекций (5 мл на 250 мг препарата), при этом концентрация раствора составляет около 50 мг/мл. Полученный раствор представляет собой прозрачную бесцветную или светло-желтую жидкость.
Меропенем для внутривенных инфузий может быть разведен совместимой инфузионной жидкостью (от 50 до 200 мл). 
Меропенем не должен смешиваться или добавляться к другим лекарственным препаратам.
Меропенем совместим со следующими инфузионными жидкостями:
0,9% раствор натрия хлорида;
5 или 10% раствор декстрозы;
5% раствор декстрозы с 0,02% раствором натрия гидрокарбоната;
0,9% раствор натрия хлорида и 5% раствор декстрозы;
5% раствор декстрозы с 0,225% раствором натрия хлорида;
5% раствор декстрозы с 0,15% раствором калия хлорида; 
2,5 и 10% раствор маннитола.

При разведении препарата следует соблюдать стандартный режим асептики. Встряхивайте разведенный раствор  перед введением. Все флаконы предназначены только для однократного применения.

Для внутривенных инъекций и инфузий рекомендуется применять свежеприготовленный раствор препарата.

Препарат, разведенный, как описано выше, сохраняет эффективность при хранении при комнатной температуре (ниже 25°С) или при хранении в холодильнике (до 4°С) в течение времени, указанного в следующей таблице:

 
                                Растворитель Длительность хранения (ч)    
  При 15-25°С При 4°С    
Препарат, разведенный водой для инъекций, предназначенный для болюсной инъекции 8 24    
растворы (1-20 мг/мл), приготовленные с использованием:    
0,9% натрия хлорида 8 48           
5% декстрозы 3 14    
5% декстрозы и 0,225% натрия хлорида 3 14    
5% декстрозы и 0,9% натрия хлорида 3 14    
5% декстрозы и 0,15% калия хлорида 3 14    
2,5%  или 10% маннитолом для в/в инфузий 3 14    
10% декстрозы 2 8    
5% декстрозы и 0,02% натрия гидрокарбоната для в/в инфузий 2 8  

Раствор препарата не должен замораживаться.

Побочное действие
Частота развития побочных эффектов классифицирована согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения: характеризуется как: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и <1/100); редко (≥ 1/10 000 и < 1/1000); очень редко (<1/10 000).
Система кроветворения*: часто – тромбоцитоз; нечасто – эозинофилия, тромбоцитопения; редко – лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз; очень редко – гемолитическая анемия.
Со стороны нервной системы: нечасто - головная боль, парестезия, обморок**, галлюцинации**, депрессия**, тревожность**, повышенная возбудимость**, бессонница**; редко -  судороги.
Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, диарея, повышение активности «печеночных» трансаминаз, щелочной фосфатазы, лактатдегидрогеназы и концентрации билирубина в плазме крови; нечасто – запор**, холестатический гепатит**; очень редко - псевдомембранозный колит.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто - кожная сыпь, зуд кожи, крапивница; очень редко –мультиформная эритема,  синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.
Со стороны иммунной системы: очень редко - ангионевротический отек, проявление анафилаксии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - сердечная недостаточность**, остановка сердца**, тахикардия**, брадикардия**, снижение или повышение артериального давления**, инфаркт миокарда**, тромбоэмболия ветвей легочной артерии**.
Почки и мочевыводящие пути: нечасто -  повышение концентрации креатинина в плазме крови, повышение концентрации мочевины в плазме крови.
Респираторный тракт: нечасто – диспноэ**.
Прочие: часто – местные реакции – воспаление, тромбофлебит, боль в месте введения; редко – вагинальный кандидоз и кандидоз слизистой оболочки полости рта.
*Сообщалось о случаях положительной прямой или непрямой пробы Кумбса, а так же случаях снижения частичного тромбопластинового времени.
**Причинно-следственная связь с применением меропенема  не установлена. 

Передозировка
В случае передозировки, возможной преимущественно при лечении пациентов с нарушенной функцией почек, проводят симптоматическое лечение. В норме происходит быстрая элиминация препарата через почки. У пациентов с нарушениями функции почек  гемодиализ эффективно удаляет препарат и его метаболит.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Пробенецид конкурирует с меропенемом за активную канальцевую секрецию и, таким образом, ингибирует почечную экскрецию меропенема, вызывая увеличение его периода полувыведения и концентрации в плазме. Т.к. эффективность и длительность действия меропенема без пробенецида являются адекватными, совместное введение пробенецида с меропенема не рекомендуется.
Возможное влияние меропенема на метаболизм и связывание с белками других препаратов не изучалось. Однако, учитывая низкое связывание меропенема с белками плазмы (около 2%), можно предположить, что взаимодействия с другими препаратами, основанного на механизме вытеснения из связи с белками плазмы, быть не должно. Меропенем может уменьшать концентрацию вальпроевой кислоты в плазме крови. У некоторых пациентов может быть достигнута концентрация ниже терапевтической. Совместный прием карбапенемов и препаратов

вальпроевой кислоты приводил к снижению концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови на 60-100% через 2 дня терапии. В связи с быстрым и значительным снижением концентрации вальпроевой кислоты не рекомендуется совместное применение меропенема и препаратов вальпроевой кислоты. 
При одновременном применении антибактериальных препаратов и варфарина антикоагулянтное действие последнего может усилиться. У пациентов, получающих антибактериальные препараты, часто отмечалось усиление антикоагулянтного действия одновременно перорально принимаемых непрямых антикоагулянтов, включая варфарин. Риск развития данного эффекта варьируется в зависимости от вида инфекции, возраста и общего состояния пациента, поэтому влияние антибактериальных препаратов на повышение международного нормализованного отношения (МНО) оценить трудно. При одновременном применении антибактериальных препаратов и непрямых антикоагулянтов рекомендуется тщательно контролировать МНО во время и сразу после применения антибактериальных препаратов.
Специфических данных о возможных лекарственных взаимодействиях (за исключением пробенецида)  нет. Применение препарата во время приема других препаратов не сопровождалось развитием неблагоприятных фармакологических взаимодействий.
Особые указания
Опыта применения препарата в педиатрической практике у пациентов с нейтропенией или с первичным или вторичным иммунодефицитом нет. Как и  при использовании других антибактериальных препаратов при применении меропенема в режиме монотерапии у пациентов, находящихся в критическом состоянии с выявленной инфекцией нижних дыхательных путей, вызванной Pseudomonas aeruginosa или при подозрении на нее, рекомендуется регулярное определение теста на чувствительность.
В редких случаях при применении меропенема, как и при применении, практически всех антибактериальных препаратов, наблюдается развитие псевдомембранозного колита (токсин, продуцируемый Clostridium difficile, является одной из основных причин колитов, связанных с антибактериальными препаратами), первым симптомом которого может служить развитие диареи. Тяжесть проявления псевдомембранозного колита может варьировать от легких до угрожающих жизни форм. В таком случае следует рассматривать вопрос о прекращении терапии меропенемом и проведении специфического лечения Clostridium difficile. Применение препаратов, тормозящих перистальтику кишечника, противопоказано.
Пациенты, имеющие в анамнезе гиперчувствительность к карбапенемам, пенициллинам, другим бета-лактамным антибиотикам, цефалоспоринам могут проявлять гиперчувствительность к меропенему. Имеются редкие сообщения о случаях реакции гиперчувствительности (в том числе, с фатальным исходом) при использовании препарата, как и других беталактамных антибиотиков (см. раздел «Побочное действие»). Перед началом терапии меропенемом необходимо тщательно опросить пациента, обратив особое внимание на реакции гиперчувствительности к бета-лактамным антибиотикам в анамнезе. Если возникла аллергическая реакция на меропенем, то необходимо прекратить введение препарата и принять соответствующие меры. 
Применение меропенема у пациентов с заболеваниями печени должно проводиться под тщательным контролем активности «печеночных» трансаминаз и концентрации билирубина. 
В процессе лечения возможен избыточный рост нечувствительных микроорганизмов, в связи с чем необходимо постоянно наблюдение за пациентом.
В процессе лечения возможно развитие устойчивости возбудителей, в связи с чем, длительное лечение проводят под постоянным контролем распространения резистентных штаммов. Распространенность приобретенной антибиотикорезистентности различных возбудителей может варьироваться в зависимости от региона и с течением времени, желательно наличие актуальной информации о резистентности распространенных возбудителей в конкретном регионе, особенно при лечении тяжелых инфекций. В случае, если резистентность такова, что эффективность препарата в отношении хотя бы некоторых инфекций становится сомнительной, следует проконсультироваться у эксперта. При терапии карбапенемами, включая меропенем, были описаны случаи развития судорог. Чаще они наблюдались у пациентов с нарушениями центральной нервной системы (например, черепно-мозговые травмы и судороги в анамнезе), бактериальным менингитом и у пациентов с нарушенной функцией почек. Пациентам с судорогами в анамнезе необходимо строго соблюдать рекомендуемые режимы дозирования. У пациентов с эпилепсией, терапию противосудорожными препаратами проводят на всем протяжении лечения меропенемом. При возникновении у пациентов тремора, миоклонуса, эпилептических припадков необходимо оценить неврологический статус, и назначить противосудорожную терапию (в случае ее отсутствия), а так же оценить необходимость либо снижения дозы препарата, либо его отмены.
Не рекомендуется совместное применение меропенема и препаратов вальпроевой кислоты (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
Применение препарата при инфекциях, вызванных метициллинрезистентным стафилоккоком, не рекомендуется.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами
В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. При появлении нежелательных явлений со стороны нервной системы, например, судороги, следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.
Форма выпуска
Порошок для приготовления раствора для внутривенного введения 0,5 г и 
1 г.
По 0,5 г или 1 г в пересчете на меропенем безводный помещают во флакон из бесцветного прозрачного стекла вместимостью 10 мл (0,5 г) и 20 мл   (1 г), укупоренный резиновой пробкой, обжатый  алюминиевым колпачком с пластмассовой защитной крышечкой. 
1 или 10 флаконов вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку. 
Условия хранения
Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25ºС.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года. Не использовать по истечении срока годности.
Условия отпуска из аптек 
По рецепту. 

Производитель: 
Сандживани Парантерал Лимитед
R-40, TTC, Рабале,Танe-Белапур, Нави Мумбаи 400 701, Индия