Синегра 100 мг, 4 таблетки п/о

ИНСТРУКЦИЯ ПО МЕДИЦИНСКОМУ ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА

СИНЕГРА^® 100

Торговое название

Синегра^® 100

Международное непатентованное название

Силденафил

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг

Состав

Одна таблетка содержит:

активное вещество – силденафила цитрат 140.48 мг эквивалентно 100.00 мг силденафилу,

вспомогательные вещества - кальций гидрофосфат безводный, целлюлоза

микрокристаллическая РН 102, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный (аэросил 200), магния стеарат,

состав оболочки Opadry II Blue 85F20578: полиэтиленгликоль 3350 (макрогол 4000), титана диоксид (Е171), тальк, FD & C Blue #2 / индигокармин алюминий (Е132), железо оксид желтый (Е172), спирт поливиниловый.

Описание

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой синего цвета, квадратной формы с маркировкой «стрелы» на одной стороне.

Фармакотерапевтическая группа

Мочеполовая система и половые гормоны. Урологические препараты. Препараты применяемые при эректильной дисфункции. Силденафил.

Код ATХ: G04BE03

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

СИНЕГРА 100, пероральный лекарственный препарат для лечения эректильной дисфункции, то есть при сексуальной стимуляции, он восстанавливает нарушенную эректильную функцию путем увеличения притока крови к пенису.

Физиологический механизм эрекции пениса включает высвобождение оксида азота (NO) в пещеристых телах при сексуальной стимуляции. Оксид азота активирует фермент гуанилатциклазу, что приводит к повышению уровней циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), последующему расслаблению гладкой мускулатуры в пещеристых телах и увеличению притока крови.

Силденафил является сильным и селективным ингибитором цГМФ-специфической фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ-5), которая отвечает за распад цГМФ в пещеристых телах. Силденафил оказывает периферическое действие на эрекцию. Силденафил не оказывает прямого расслабляющего действия на изолированное пещеристое тело человека, но значительно усиливает расслабляющий эффект NO на эту ткань. При активации метаболического пути NO/цГМФ, как это происходит во время сексуальной стимуляции, ингибирование ФДЭ-5 силденафилом приводит к повышению уровней цГМФ в пещеристых телах. Поэтому для оказания силденафилом желаемого продуктивного фармакологического действия необходима сексуальная стимуляция.

Фармакодинамические эффекты

Исследования in vitro. Силденафил селективно действует на ФДЭ-5, которая участвует в регуляции процесса эрекции. Действие СИНЕГРА 100 на ФДЭ-5 сильнее, чем на другие известные фосфодиэстеразы. Этот эффект действия СИНЕГРА 100 в 10 раз сильнее, чем эффект на ФДЭ-6, которая принимает участие в процессах фотопреобразования в сетчатке глаза. При применении в максимальных рекомендованных дозах селективность силденафила к ФДЭ-5 в 80 раз превышает его селективность к ФДЭ-1, более чем в 700 раз - селективность к ФДЭ-2, ФДЭ-3, ФДЭ-4, ФДЭ-7, ФДЭ-8, ФДЭ-9, ФДЭ-10 и ФДЭ-11. В частности, селективность силденафила к ФДЭ-5 в 4000 раз превышает его селективность к ФДЭ-3 - цАМФ-специфической изоформе фосфодиэстеразы, принимающей участие в регуляции сердечных сокращений.

Клиническая эффективность и безопасность

Два клинических исследования были специально разработаны для оценки временного интервала после введения дозы, в течение которого силденафил мог вызывать эрекцию в ответ на сексуальную стимуляцию. В исследовании плетизмографии полового члена (RigiScan) у голодных пациентов среднее время наступления эрекции 60% жесткости (достаточно для полового акта), составило 25 минут (диапазон 12-37 минут) на силденафил. В отдельном исследовании RigiScan силденафил все еще мог вызывать эрекцию в ответ на сексуальную стимуляцию через 4-5 часов после введения дозы.

Силденафил вызывает умеренное и кратковременное снижение артериального давления, которое в большинстве случаев не приводит к клиническим эффектам. Среднее максимальное снижение систолического артериального давления лежа на спине после 100 мг перорального приема силденафила составляло 8,4 мм рт. Соответствующее изменение диастолического артериального давления лежа на спине составило 5,5 мм рт. Эти снижения артериального давления соответствуют сосудорасширяющим эффектам силденафила, вероятно, из-за повышения уровня цГМФ в гладкой мускулатуре сосудов. Разовые пероральные дозы силденафила до 100 мг у здоровых добровольцев не оказывали клинически значимого влияния на ЭКГ.

При изучении гемодинамических эффектов однократной пероральной дозы 100 мг силденафила у 14 пациентов с тяжелой ишемической болезнью сердца (ИБС) (> 70% стеноза хотя бы одной коронарной артерии) среднее систолическое и диастолическое артериальное давление в покое уменьшилось на 7% и 6% соответственно по сравнению с исходным уровнем. Среднее легочное систолическое артериальное давление снизилось на 9%. Силденафил не оказывал влияния на сердечный выброс и не нарушал кровоток через стенозированные коронарные артерии.

В двойном слепом плацебо-контролируемом испытании физической нагрузки оценивали 144 пациента с эректильной дисфункцией и хронической стабильной стенокардией, которые регулярно получали антиангинальные лекарственные средства (кроме нитратов). Результаты не показали клинически значимых различий между силденафилом и плацебо во времени до ограничения стенокардии.

Легкие и кратковременные различия в цветовой различимости (синий / зеленый) были обнаружены у некоторых субъектов с использованием 100-оттеночного теста Фарнсворта-Манселла через 1 час после дозы 100 мг, без явных эффектов через 2 часа после введения дозы. Предполагаемый механизм этого изменения цветовой дискриминации связан с ингибированием PDE6, который участвует в каскаде фототрансдукции сетчатки. Силденафил не влияет на остроту зрения или контрастную чувствительность. В небольшом по размеру плацебо-контролируемом исследовании пациентов с документированной ранней возрастной макулярной дегенерацией (n = 9) силденафил (однократная доза, 100 мг) не продемонстрировал значительных изменений в проводимых визуальных тестах (острота зрения, сетка Амслера, цветовая дискриминация, цветовая симуляция распознавания света светофора, периметр Хамфри и фотостресс).

После однократного приема 100 мг силденафила у здоровых добровольцев не наблюдалось влияния на подвижность и морфологию сперматозоидов (см. раздел 4.6).

Дополнительная информация о клинических испытаниях.

В клинических испытаниях силденафил применяли более 8000 пациентов в возрасте 19-87 лет. Были представлены следующие группы пациентов: пожилые (19,9%), пациенты с артериальной гипертензией (30,9%), сахарным диабетом (20,3%), ишемической болезнью сердца (5,8%), гиперлипидемией (19,8%), повреждением спинного мозга (0,6%), депрессия (5,2%), трансуретральная резекция простаты (3,7%), радикальная простатэктомия (3,3%). Следующие группы были недостаточно представлены или исключены из клинических испытаний: пациенты с тазовой хирургией, пациенты после лучевой терапии, пациенты с тяжелой почечной или печеночной недостаточностью и пациенты с некоторыми сердечно-сосудистыми заболеваниями (см. раздел 4.3).

В исследованиях с фиксированной дозой доля пациентов, сообщивших, что лечение улучшило их эрекцию, составила 62% (25 мг), 74% (50 мг) и 82% (100 мг) по сравнению с 25% на плацебо. В контролируемых клинических испытаниях частота отмены препарата из-за силденафила была низкой и сходной с плацебо. Во всех исследованиях доля пациентов, сообщивших об улучшении приема силденафила, была следующей: психогенная эректильная дисфункция (84%), смешанная эректильная дисфункция (77%), органическая эректильная дисфункция (68%), пожилые люди (67%), сахарный диабет (59). %), ишемическая болезнь сердца (69%), гипертония (68%), ТУРП (61%), радикальная простатэктомия (43%), повреждение спинного мозга (83%), депрессия (75%). Безопасность и эффективность силденафила подтверждена в долгосрочных исследованиях.

Фармакокинетика

Всасывание

После приема внутрь силденафил быстро всасывается. Максимальные концентрации (C_max) силденафила в плазме крови достигаются в течение периода от 30 до 120 минут (медиана 60 минут) после перорального приема натощак. Средняя абсолютная биодоступность при пероральном приеме препарата составляет 41 % (с диапазоном значений 25 - 63 %). После перорального применения силденафила в рекомендуемом диапазоне доз (25 - 100 мг) значения площади под фармакокинетической кривой (AUC) и C_max повышаются прямо пропорционально принятой дозе.

При приеме силденафила с пищей скорость всасывания снижается со средней задержкой времени достижения максимальных концентраций в плазме крови (t_max) 60 минут и средним уменьшением значения C_max на 29 %.

Распределение

Средний равновесный объем распределения (V_d) для силденафила составляет 105 л, что свидетельствует о его распределении в тканях организма.

После перорального приема силденафила в разовой дозе 100 мг средняя максимальная общая концентрация силденафила в плазме крови составляет приблизительно 440 нг/мл (с коэффициентом вариации 40 %). В связи с тем, что силденафил (и его основной циркулирующий метаболит - N-десметил-метаболит) на 96 % связывается с белками плазмы крови, средняя максимальная концентрация свободного силденафила в плазме крови составляет 18 нг/мл (38 нМ). Связывание с белками не зависит от общих концентраций препарата.

У пациентов, получавших силденафил однократно в дозе 100 мг, через 90 минут после приема дозы в эякуляте определялось менее чем 0,0002 % (в среднем - 188 нг) принятой дозы препарата.

Метаболизм

Исследования in vitro

Метаболизм силденафила осуществляется преимущественно при участии микросомальных изоферментов печени CYP3A4 (основной путь) и CYP2C9 (второстепенный путь) цитохрома P450.

Путем N-деметилирования образуется основной циркулирующий метаболит силденафила, который подвергается дальнейшему метаболизму с конечным периодом полувыведения, составляющим приблизительно 4 часа. Метаболит характеризуется профилем селективности к фосфодиэстеразе, сопоставимым с таковым силденафила, а активность метаболита in vitro по отношению к фосфодиэстеразе 5-го типа (ФДЭ-5) составляет приблизительно 50 % активности исходного вещества препарата.

Концентрации данного метаболита в плазме крови составляют приблизительно 40 % концентраций силденафила.

Выведение

Общий клиренс силденафила составляет 41 л/ч, а конечный период полувыведения от 3 до 5 часов. После перорального приема силденафил выводится в виде метаболитов в основном с фекалиями (около 80 % принятой пероральной дозы) и в меньшей степени с мочой (около 13 % пероральной дозы).

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста (в возрасте 65 лет или старше) отмечалось снижение клиренса силденафила, обуславливая повышение концентраций в плазме силденафила и его активного N-деметилированного метаболита приблизительно на 90 % по сравнению с таковыми у пациентов младшего возраста (18-45 лет). В связи с возрастными различиями в связывании белков плазмы крови, соответствующее увеличение концентрации свободного силденафила в плазме крови составляет приблизительно 40 %.  

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с легкой или умеренной степенью нарушения функции почек (клиренс креатинина 30-80 мл/мин) фармакокинетика силденафила после однократного перорального приема в дозе 50 мг не изменяется. Повышение средних показателей AUC и C_max N-деметилированного метаболита составило до 126 % и до 73 % соответственно по сравнению с такими показателями у людей аналогичного возраста без нарушений функции почек. Однако в связи с высокой вариабельностью показателей между пациентами эти отличия не были статистически значимыми. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) клиренс силденафила снижался, что приводило к средним повышениям показателей AUC и C_max, соответственно на 100 % и 88 % по сравнению с пациентами аналогичного возраста без нарушений функции почек. Кроме того, значения AUC и C_max для N-деметилированного метаболита также значительно повышались - на 200 % и 79 %, соответственно.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с циррозом печени легкой и умеренной степени тяжести (стадии А и В по классификации Чайлд-Пью) клиренс силденафила был сниженным, что приводило к повышению показателей AUC (на 84 %) и C_max (на 47 %) по сравнению с пациентами аналогичного возраста без нарушений функций печени.

Фармакокинетика силденафила у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции печени не изучалась.

Показания к применению

- эректильная дисфункция, характеризующаяся неспособностью к достижению или сохранению эрекции полового члена, достаточной для удовлетворительного полового акта.

СИНЕГРА 100 эффективна только при наличии сексуальной стимуляции.

Режим дозирования и способ применения

Для перорального применения.

СИНЕГРА 100 можно принимать с пищей или без. Тем не менее, для начала действия СИНЕГРА 100 может понадобиться больше времени в случае приема с пищей.

Режим дозирования

Применение у взрослых

Рекомендуемая доза СИНЕГРА 100 составляет 50 мг внутрь примерно за 1 час до полового акта. С учетом эффективности и переносимости доза может быть увеличена до 100 мг или уменьшена до 25 мг. Максимальная рекомендуемая доза составляет 100 мг.

Проглатывать таблетку необходимо целиком, запивая стаканом воды.

Максимальная рекомендуемая частота приема - 1 раз в сутки.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет) коррекции дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек

При легкой и умеренной степени нарушения функции почек (клиренс креатинина 30-80 мл/мин) коррекция дозы не требуется. В связи со снижением клиренса силденафила у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин), следует рассмотреть возможность применения СИНЕГРА 100 в дозе 25 мг. Исходя из эффективности и переносимости препарата при необходимости, его дозу можно увеличивать поэтапно до 50 мг и до 100 мг.

Пациенты с нарушением функции печени

В связи с тем, что клиренс силденафила понижен у пациентов с нарушением функции печени (например, циррозом), следует рассмотреть возможность применения препарата в дозе 25 мг. Исходя из эффективности и переносимости препарата при необходимости, его дозу можно увеличивать поэтапно до 50 мг и до 100 мг.

Пациенты детского и подросткового возраста

Силденафил не показан для применения у детей младше 18 лет.

Применение у пациентов, принимающих другие лекарственные средства

За исключением ритонавира, который не рекомендуется принимать одновременно с силденафилом, следует рассмотреть возможность применения препарата в начальной дозе 25 мг у пациентов, получающих сопутствующую терапию ингибиторами CYP3A4.

С целью снижения риска развития постуральной артериальной гипотензии у пациентов, проходящих лечение альфа-адреноблокаторами, следует стабилизировать состояние пациентов, получающих альфа-адреноблокаторы, прежде чем начинать лечение силденафилом. Кроме того, следует рассмотреть возможность применения силденафила, начиная с дозы 25 мг.

Нежелательные реакции

Краткое описание профиля безопасности

Профиль безопасности силденафила основан на 9570 пациентах в 74 двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследованиях. Наиболее частыми побочными реакциями в клинических исследованиях среди пациентов, принимавших силденафил, были головная боль, приливы, диспепсия, заложенность носа, головокружение, тошнота, приливы, нарушения зрения, цианопсия и нарушение зрения.

Неблагоприятные реакции от постмаркетингового наблюдения были собраны в течение примерно 10 лет. Поскольку не все побочные реакции сообщаются держателю разрешения на маркетинг и включаются в базу данных безопасности, частоты этих реакций не могут быть надежно определены.

Табличный список побочных реакций

Количественные критерии частоты нежелательных реакций и классификация нежелательных реакций в соответствии с системно-органной классификацией и с частотой их возникновения (Определение частоты побочных явлений проводится в соответствии со следующими критериями: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100) и редко (≥ 1/10 000 и < 1/1000).

*побочные действия, зарегистрированные только во время пострегистрационного наблюдения.

** Визуальные искажения цвета: хлоропсия, хроматопсия, цианопсия, эритропсия и ксантопсия

*** Расстройства слезотечения: сухость глаз, расстройство слезотечения и увеличение слезотечения

Противопоказания

- повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ (см. раздел 6.1)

- одновременный прием препаратов, являющихся донаторами оксид азота, которые приводят к повышению уровней циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), было показано, что силденафил потенцирует гипотензивное действие нитратов и его совместное введение с донаторами оксида азота (такими как амилнитрит) или нитратами в любой форме противопоказано

- одновременный прием со стимуляторами гуанилатциклазы (риоцигуат), так как потенциально может привести к симптоматической гипотонии.

- препараты для лечения эректильной дисфункции, включая силденафил, не следует использовать у мужчин, для которых сексуальная активность нецелесообразна (например, у пациентов с тяжелыми сердечно-сосудистыми нарушениями, такими как нестабильная стенокардия или тяжелая сердечная недостаточность).

- потеря зрения на один глаз вследствие передней неартериитной ишемической нейропатии зрительного нерва, вне зависимости от того, был ли этот эпизод связан с предшествующим применением ингибитора ФДЭ-5 или нет.

Безопасность силденафила не изучалась в следующих подгруппах пациентов, и поэтому его применение противопоказано:

- тяжелая печеночная недостаточность,

- артериальная гипотензия (АД < 90/50 мм рт. ст.)

- недавний инсульт или инфаркт миокарда

- известные наследственные дегенеративные заболевания сетчатки, расстройства, такие как пигментный ретинит (меньшинство этих пациентов имеют генетические расстройства фосфодиэстеразы сетчатки).

Особые указания и меры предосторожности при применении

Для диагностики эректильной дисфункции и определения ее возможных первопричин следует изучить историю болезни и провести медицинский осмотр до рассмотрения возможностей фармакологического лечения.

Факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний

Перед началом лечения эректильной дисфункции лечащему врачу следует оценить сердечно-сосудистый статус своих пациентов, поскольку существует определенная степень риска сердечных осложнений, связанных с сексуальной активностью.

Силденафил обладает сосудорасширяющими свойствами, что приводит к легкому и кратковременному снижению артериального давления (см. раздел 5.1). Перед назначением силденафила врачи должны тщательно продумать, могут ли такие сосудорасширяющие эффекты оказывать неблагоприятное воздействие на их пациентов с определенными основными состояниями, особенно в сочетании с сексуальной активностью. К группе повышенной чувствительности к сосудорасширяющим средствам относятся пациенты с сужением выходного отдела левого желудочка (например, стенозом аортального клапана, гипертрофической обструктивной кардиомиопатией), а также пациенты с редким синдромом множественной системной атрофии, проявляющейся в виде тяжелой степени нарушения автономного контроля артериального давления.

Приапизм

Лекарственные препараты для лечения эректильной дисфункции, в том числе силденафил, следует с осторожностью применять у пациентов с анатомической деформацией полового члена (такой как ангуляция, кавернозный фиброз или болезнь Пейрони), а также у пациентов с заболеваниями, предрасполагающими к развитию приапизма (такими как серповидно-клеточная анемия, множественная миелома или лейкемия). В период пострегистрационного применения силденафила сообщались случаи пролонгированной эрекции и приапизма. В случае эрекции, продолжающейся более 4 часов, пациенту следует обратиться за срочной медицинской помощью. При отсутствии неотложного лечения приапизм может привести к повреждению тканей пениса и необратимой потере потенции.

Использование с другими ингибиторами PDE5 или другие методы лечения эректильной дисфункции

Безопасность и эффективность комбинаций силденафила с другими ингибиторами ФДЭ5 или с другими препаратами для лечения легочной артериальной гипертонии, содержащие силденафил, не изучалось. Поэтому использование таких комбинаций не рекомендуется.

Влияние на зрение

Были случаи нарушения зрения в связи с приемом силденафила и других ингибиторов ФДЭ-5, а именно редкого заболевания - передней неартериитной ишемической нейропатии зрительного нерва. В случае возникновения любых дефектов остроты зрения необходимо прекратить прием СИНЕГРА 100 и обратиться к врачу.

Одновременный прием с ритонавиром

Совместное назначение силденафила с ритонавиром не рекомендуется (см. раздел 4.5).

Совместное применение с альфа-адреноблокаторами

Следует соблюдать осторожность при назначении силденафила пациентам, принимающим альфа-адреноблокаторы, так как одновременный прием может привести к симптоматической гипотонии у предрасположенных лиц (см. раздел 4.5). Для такой категории пациентов, рекомендуемая начальная доза приема силденафила составляет 25 мг.

Влияние на свертываемость крови

Исследования in vitro с использованием тромбоцитов человека свидетельствуют, что силденафил усиливает антиагрегационный эффект нитропруссида натрия. Сведения о безопасности применения силденафила у пациентов с нарушениями свертываемости крови или активной пептической язвой отсутствуют, поэтому силденафил следует применять после тщательной оценки соотношения польза/риск.

СИНЕГРА 100 не следует применять у мужчин с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы, вследствие содержания лактозы в оболочке препарата.

Женщины

СИНЕГРА 100 не показан для применения женщинами.

Взаимодействия с другими лекарственными препаратами

Влияние других лекарственных средств на силденафил

Исследования in vitro

Метаболизм силденафила в основном опосредован изоформами 3A4 (основной путь) и 2C9 (второстепенный путь) цитохрома P450 (CYP). По этой причине ингибиторы этих изоферментов могут снижать, а индукторы этих изоферментов - повышать клиренс силденафила.

Исследования in vivo

При одновременном приеме силденафила с ингибиторами CYP3A4 (такими как кетоконазол, эритромицин и циметидин) наблюдается снижение клиренса силденафила. У данной группы пациентов не наблюдается повышенной частоты побочных действий, тем не менее, необходимо начать лечение препаратом СИНЕГРА 100 в начальной дозе 25 мг.

Одновременный прием ингибитора протеазы ВИЧ ритонавира, являющегося сильным ингибитором цитохрома P450, в равновесном состоянии (500 мг два раза в сутки) с силденафилом (100 мг разовой дозой) приводит к увеличению максимальной концентрации (C_max) силденафила на 300 % (4-х кратно), а также к увеличению AUC силденафила в плазме крови на 1000 % (11-кратно). Через 24 часа уровни силденафила в плазме крови составляют приблизительно 200 нг/мл по сравнению с приблизительно 5 нг/мл после приема только силденафила. Эти данные согласуются с выраженными эффектами ритонавира на широкий спектр субстратов цитохрома P450. Основываясь на вышеуказанных данных, одновременное применение силденафила с ритонавиром не рекомендуется.

СИНЕГРА 100 не влияет на фармакокинетику ритонавира.

Максимальная доза силденафила ни при каких обстоятельствах не должна превышать 25 мг в течение 48 часов.

Одновременный прием ингибитора протеазы ВИЧ саквинавира, являющегося ингибитором CYP3A4, в равновесном состоянии (1200 мг три раза в сутки) с силденафилом (100 мг разовой дозой) приводит к увеличению C_max силденафила на 140 %, а также увеличению AUC силденафила на 210 %. Силденафил не влияет на фармакокинетику саквинавира. Более сильные ингибиторы CYP3A4, такие как кетоконазол и итраконазол, имеют более выраженный эффект.

При однократном приеме силденафила в дозе 100 мг вместе с эритромицином, умеренным ингибитором CYP3A4, в равновесном состоянии (500 мг два раза в сутки в течение 5 дней), наблюдается увеличение системного воздействия силденафила на 182 % (определяется по значению AUC).

Азитромицин (в дозе 500 мг в сутки в течение 3 дней) не влияет на показатели AUC, C_max, T_max, константу скорости элиминации или последующий период полувыведения силденафила или его основного циркулирующего метаболита.

Одновременное применение циметидина (800 мг), являющегося ингибитором цитохрома P450 и неспецифическим ингибитором CYP3A4 с силденафилом (в дозе 50 мг), вызывает увеличение концентраций силденафила в плазме крови на 56 %.

Грейпфрутовый сок является слабым ингибитором CYP3A4-опосредованного метаболизма в стенке кишечника и может вызывать умеренное повышение уровня силденафила в плазме крови.

Однократный прием антацидного средства (магния гидроксида/алюминия гидроксида) не влияет на биодоступность силденафила.

Ингибиторы CYP2C9 (толбутамид, варфарин и фенитоин), ингибиторы CYP2D6 (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты), тиазидные и тиазидоподобные диуретики, петлевые и калийсберегающие диуретики, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), блокаторы кальциевых каналов, блокаторы бета-адренергических рецепторов и индукторы метаболической активности P450 (рифампицин, барбитураты) не влияют на фармакокинетику силденафила.

Одновременное применение антагониста эндотелина бозентана (умеренного индуктора CYP3A4, CYP2C9 и, вероятно, CYP2C19) в равновесном состоянии (125 мг два раза в сутки) с силденафилом в равновесном состоянии (80 мг три раза в сутки) приводит к снижению значений AUC и C_max для силденафила на 62,6 % и 55,4 % соответственно. Таким образом, полагают, что одновременное применение с сильными индукторами CYP3A4, такими как рифампин, обуславливает более выраженное снижение концентраций силденафила в плазме крови.

Одновременное применение с другими ингибиторами ФДЭ-5 или другими методами лечения эректильной дисфункции

Безопасность и эффективность применения силденафила в комбинации с другими ингибиторами ФДЭ-5 или другими содержащими силденафил лекарственными препаратами для лечения легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) или другими препаратами для лечения эректильной дисфункции не изучали. В связи с этим использование таких комбинаций препаратов не рекомендуется.

Никорандил является гибридом активатора калиевых каналов и нитрата. За счет нитратного компонента он потенциально способен вступать в серьезные взаимодействия с силденафилом.

Влияние силденафила на другие лекарственные средства

Исследования in vitro

Силденафил является слабым ингибитором изоформ 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4 цитохрома P450 (IC₅₀ > 150 мкМ). При условии, что максимальные концентрации силденафила в плазме крови составляют после приема рекомендованных доз препарата приблизительно 1 мкМ, маловероятно, что силденафил изменит клиренс субстратов этих изоферментов. Данные о взаимодействии силденафила с неспецифическими ингибиторами фосфодиэстераз, такими как теофиллин или дипиридамол, отсутствуют.

Исследования in vivo

В соответствии с известным действием силденафила на сигнальный путь NO/цГМФ, силденафил способен к усилению гипотензивного эффекта нитратов, а именно к значительному снижению артериального давления. Поэтому его одновременное применение с донаторами оксида азота (амилнитрит) или нитратами в любой форме противопоказано.

Риоцигуат. В клинических исследованиях риоцигуат усиливал гипотензивное действие ингибиторов ФДЭ-5. Данные о благоприятном клиническом эффекте при применении такой комбинации в изученной популяции отсутствовали. Одновременное применение риоцигуата с ингибиторами ФДЭ-5, в том числе с силденафилом, противопоказано.

Одновременный прием с альфа-адреноблокаторам. Рекомендуется с осторожностью применять силденафил у пациентов, принимающих препарат группы альфа-адреноблокаторов, поскольку их одновременное употребление может привести к симптоматической артериальной гипотензии у некоторых чувствительных пациентов. Вероятнее всего это может наблюдаться в течение 4 часов после приема дозы силденафила. Для снижения риска развития постуральной артериальной гипотензии следует достигнуть состояния гемодинамической стабильности пациентов, получающих лечение альфа-адреноблокаторами, прежде чем начинать лечение силденафилом. Следует рассмотреть возможность применения силденафила, начиная с дозы 25 мг. Кроме того, врачам следует проинструктировать пациентов о действиях в случае возникновения симптомов постуральной гипотензии.

При одновременном применении силденафила и доксазозина у пациентов, стабилизированных при помощи терапии доксазозином, сообщалось о редких случаях возникновения симптоматической артериальной гипотензии, головокружения и предобморочного состояния, но не обморока.

При одновременном применении силденафила (в дозе 50 мг) с толбутамидом (в дозе 250 мг) или варфарином (в дозе 40 мг), оба из которых метаболизируются CYP2C9, значительных взаимодействий не обнаружено.

Силденафил (в дозе 50 мг) не способствует увеличению времени кровотечения, вызванного приемом ацетилсалициловой кислоты (в дозе 150 мг).

Силденафил (в дозе 50 мг) не способствует усилению гипотензивного действия алкоголя при средних максимальных уровнях алкоголя в крови 80 мг/дл.

Объединение следующих классов антигипертензивных лекарственных препаратов: диуретики, бета-блокаторы, ингибиторы АПФ, антагонисты ангиотензина II, антигипертензивные лекарственные средства (сосудорасширяющие и центрального действия), адренергические нейроблокаторы, блокаторы кальциевых каналов и блокаторы альфа-адренорецепторов - не выявило различий профиля побочных эффектов у пациентов, принимающих силденафил, по сравнению с пациентами, получающими плацебо. В специальных исследованиях взаимодействия лекарственных средств, в ходе которых силденафил (в дозе 100 мг) применялся одновременно с амлодипином у пациентов с артериальной гипертензией, дополнительное снижение систолического артериального давления в положении лежа на спине составляло 8 мм. рт. ст. Соответствующее дополнительное снижение диастолического артериального давления в положении лежа на спине составляло 7 мм. рт. ст. Эти дополнительные снижения артериального давления были схожими по величине с теми, которые наблюдались при использовании силденафила в качестве монотерапии.

Силденафил (в дозе 100 мг) не влияет на фармакокинетику в равновесном состоянии ингибиторов протеазы ВИЧ, саквинавира и ритонавира, оба из которых являются субстратами CYP3A4.

При одновременном применении с бозентаном силденафил в равновесном состоянии (80 мг три раза в сутки) вызывает повышение AUC и C_max бозентана (125 мг два раза в сутки) на 49,8 % и 42 %, соответственно у пациентов мужского пола.

Фертильность, беременность и лактация.

Беременность и период лактации

СИНЕГРА 100 не показана для применения женщинами.

Надлежащих и строго контролируемых исследований применения силденафила у беременных и кормящих грудью женщин не проводилось.

В исследованиях репродукции на крысах и кроликах после перорального приема силденафила не было обнаружено никаких соответствующих побочных эффектов.

Репродуктивная функция

Влияние препарата на подвижность сперматозоидов или их морфологию после однократного перорального приема силденафила в дозе 100 мг обнаружено не было.

 Влияние на способность управлять транспортными средствами и потенциально опасными механизмами

Препарат может оказывать незначительное влияние на способность управлять автотранспортными средствами или работать с потенциально опасными механизмами.

Перед тем как управлять автотранспортными средствами или работать с механизмами пациентам следует выяснить, как их организм реагирует на прием СИНЕГРА 100, в связи с побочными действиями препарата, такими как головокружение и нарушение зрительного восприятия.

Передозировка

Симптомы: Нежелательные реакции, зарегистрированные в исследованиях с однократным приемом препарата в дозе до 800 мг, были сопоставимы с теми, которые наблюдались при использовании более низких доз препарата, но частота их возникновения и тяжесть проявления были более высокими. Прием повышенных доз силденафила (200 мг) не приводит к повышению эффективности препарата, а только к увеличению частоты нежелательных реакций (головная боль, гиперемия, головокружение, диспепсия, заложенность носа и нарушение зрительного восприятия).

Лечение: в случае передозировки следует принять стандартные симптоматические меры. Гемодиализ не ускоряет клиренс силденафила, так как силденафил активно связывается с белками плазмы крови и не выводится с мочой.

Несовместимость.

Не применимо.

Форма выпуска и упаковка

По 1 или 4 таблетки помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки ПВХ-ПЭ-ПВДХ и фольги алюминиевой печатной.

По 1 или 4 контурных упаковок с 1 таблеткой или по 1 или 3 контурных упаковок с 4 таблетками вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона с голограммой фирмы производителя.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 ºС, в сухом, защищенном от света месте.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

3 года

Не применять по истечении срока годности

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

АО «Нобел Алматинская Фармацевтическая Фабрика»

Республика Казахстан,

г. Алматы, ул. Шевченко 162 Е

Держатель регистрационного удостоверения

АО «Нобел Алматинская Фармацевтическая Фабрика»

Республика Казахстан

Адрес организации, принимающей на территории Республики

Кыргызстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара):

Представительство АО «Нобел АФФ»

г. Бишкек, ул. Куренкеева 89, 5 этаж

тел. + 996 (312) 38 03 08; +996 (770) 977 996

Адрес электронной почты: office@nobel.kg